张琴秋先后结婚三次，第一任丈夫是大作家茅盾的弟弟沈泽民，曾任中央宣传部长、中共中央鄂豫皖分局书记，病逝于 1933年11月30日，享年33岁。1936年7月，在红四方面军第三次过草地之前，张琴秋与红四方面军总政委陈昌浩结婚。在陈昌浩去苏联治病并由于苏德战争的爆发而无法回国不得不长期滞留苏联后，他与张琴秋的婚姻便名存实亡，组织上也同意了张琴秋提出的与陈昌浩解除婚姻关系的要求(陈昌浩另娶苏联妻子格兰娜)。1943年春，经中共中央组织部批准，张琴秋与红四方面军的老战友苏井观结为夫妻。苏井观在鄂豫皖苏区时曾担任红四方面军总医院院长，建国后任卫生部副部长。
长征途中，张琴秋改任川陕省委妇女部长。其后，她在西路军任组织部长。在西路军远征新疆的征途中，她已临近分娩，仍负责指挥总部机关的直属部队，在担架上指挥战斗。在敌人骑兵的包围下，将孩子生在了戈壁滩上。西路军失败后，张琴秋因产后身体虚弱被俘。抗战爆发后，经周恩来向国民党点名交涉，张琴秋被释放回延安。在延安，她担任了抗日军政大学女生大队队长、女子大学教育长。解放战争期间，张琴秋在中央妇委长期担任秘书长。
