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长期以来，因印第安人引发的问题一直困扰着美国的边疆地区。造成这一问题的原因在于白人打着进步与文明的旗号，通过公平交易或虚假蒙骗的手段不断侵入印第安人领地，一心要将后者从殖民道路上铲除。1814年，印第安人问题在南部边疆重新爆发，安德鲁·杰克逊为此兴兵讨伐居住在霍斯舒本德的克里克人。三年后，幸存的下克里克人发动起义，战祸再起。这些克里克人居住在佐治亚州至西属佛罗里达边界以南。他们吸引了一些塞米诺尔人(克里克人的一支)和逃亡黑奴加入队伍。1817年11月，一艘陆军内河货船在为佐治亚州西南角的斯科特堡提供补给的行动中，在沿阿巴拉契科拉河北上途中遭到印第安人袭击，34名士兵连同妻眷或被杀害，或被俘虏。杰克逊将军因此奉命进军斯科特堡，剿灭印第安人。第一次塞米诺尔战争就此爆发。
无论在当时还是后来任职总统期间，杰克逊都以仇恨印第安人而闻名。他将1000名田纳西志愿兵加入到手下800人的正规军中，连同1000名佐治亚民兵，准备大举进攻在萨旺尼河(SuwanneeRiver)畔安营扎寨的印第安人-黑人部队。对手兵力达数千之众，由塞米诺尔酋长“弓形腿”比利(BillyBowlegs)指挥。杰克逊对可能侵犯西班牙领土毫不担心--1812年战争时他也没把这当一回事--并于1818年4月攻占佛罗里达的圣马克斯，拉开了进攻印第安人营地的序幕。由于发现印第安人已经从萨旺尼河撤走，绰号“老山核桃木”的杰克逊将抓获的两名英国“煽动分子”以鼓动印第安人反叛的罪名审判并处决，随后率部进入彭萨科拉，追击塞米诺尔人及其盟军。杰克逊对取得的战绩志得意满，将部队留在彭萨科拉和圣马克斯，随后班师纳什维尔。杰克逊将两名英国公民草草处决，引起英国政府强烈抗议，由此引发了一场外交危机。不过，由于美、西两国当时正就购买佛罗里达一事进行交涉，因此西班牙政府并未对杰克逊入侵佛罗里达一事大惊小怪。这桩买卖最终在1819年签订的《亚当斯-欧尼斯条约》(Adams-OnisTreaty)中拍板成交。
杰克逊在第一次塞米诺尔战争期间遇到的补给困难问题引起了约翰·C·卡尔霍恩的注意。卡尔霍恩于1817-1825年间担任陆军部长，为改善陆军后勤下了不少工夫。这位南卡罗来纳人在得知国会打算削减陆军的核定实力之后提出了“可扩展陆军”的设想。根据他的计划，裁减的士兵人数将占各连人数的一半。因此，一旦出现危机，便可以以资历较深、受过训练的基干官兵作为新组建部队的核心，将6000人的陆军扩展至1.9万人左右。尽管国会裁军力度超出了卡尔霍恩的预计，“可扩展陆军”的设想未能得以实现，但是以受过训练的基干官兵为基础，快速有效扩充军队的理念后来在第一类预备役身上重新派上了用场。
卡尔霍恩身为内战之前的陆军部长之一，还负责美国海岸防御工事的扩建工程。到1826年，已有31座海岸火炮工事建成。1824年，一所炮兵学校在弗吉尼亚州汉普顿锚地的门罗要塞正式成立。1821年，东部防区司令(原南、北方战区已由东、西部防区取代)温菲尔德·斯科特准将颁布了第一份正式陆军规章。规章涵盖士兵生活的各个方面。此外，卡尔霍恩还是塞耶在西点军校课程和纪律改革的主要支持者。
在此期间，第二次印第安人战争在西部爆发。成千上万白人移民涌入伊利诺伊州西部地区，将当地的萨克(Sac)族和福克斯(Fox)族印第安人赶出家园。1831年，一群萨克族战士在首领“黑鹰”(其名实为“黑色雀鹰”)率领下，从爱荷华州渡过密西西比河，回到伊利诺伊州。他们在当地受到严加看管，随后被强行押解至密西西比河对岸，期间造成轻微损失。次年，“黑鹰”再次率领500名战士和1500名妇女儿童渡过密西西比河，试图重回故土定居。陆军部长刘易斯·卡斯(LewisCass)从密苏里的杰斐逊军营调集正规军及温菲尔德·斯科特将军麾下正规军的1000余人。斯科特部由于伤寒侵扰导致大规模减员，因而姗姗来迟。除此之外，伊利诺伊州方面还集结了1000多名志愿兵，试图将印第安人赶回密西西比河对岸。“黑鹰战争”于1832年最终爆发。在战争中，手无寸铁的印第安人在威斯康星崖和巴德阿克斯河遭到猛烈炮击。“黑鹰”为躲避追兵，向北逃入威斯康星准州。余下的印第安族人在涉水渡河逃生时惨遭杀害，其中不乏妇孺。然而，这一系列事件的结局最终出乎人们意料，“黑鹰”在被杰斐逊·戴维斯(JeffersonDavis)中尉俘虏后得到了优待，并且受到杰克逊总统的友好接见，在爱荷华州平静地度过了余生。
与此同时，国会1830年通过《印第安人迁移法案》。法案承诺在联邦政府管辖区域之外给予土生印第安人永久居住地，不受白人侵蚀，并拥有自治权。然而，无论是杰克逊本人、陆军部还是印第安人事务署都从未真正遵守过这些承诺。非但如此，他们还帮助白人侵入印第安人领地，侵犯后者的合法权利。正因为如此，边疆地区始终无法摆脱与印第安人的纠纷，陆军为此也一直牵扯其中。
第三次印第安人战争又被称为第二次塞米诺尔战争，这是一场冗长血腥的屠杀。战争始于1835年。面对白人不断侵入家园，塞米诺尔人忍无可忍，在混血首领奥斯西奥拉(Osceola)的领导下向弗朗西斯·L·戴德(FrancisL.Dade)上尉指挥的陆军小分队发动进攻，杀死108人，制造了“戴德惨案”。陆军随后被调往佛罗里达，由温菲尔德·斯科特将军负责指挥。陆军很快陷入了致命的印第安人游击战中。塞米诺尔人明智地避免与前来围剿的先遣部队正面交锋，转而进攻人数较少的部队和哨所，然后迅速消失在无法穿过的沼泽地中。截至1842年战争结束，在佛罗里达服役的正规军、民兵和志愿军部队将近六万余人，先后有四位不同的指挥官试图剿灭印第安人，均以失败而告终。陆军将这场战争变成了一场惨绝人寰的灭绝战。凡印第安人，无论军民，一律格杀勿论。
1837年，陆军打着停战的旗号，邀请奥斯西奥拉和其他酋长参加和谈，将他们俘虏。然而，战火依旧无法平息。奥斯西奥拉于1838年死于狱中，为其治疗的医生将这位印第安酋长的头骨悬挂于床柱之上，以吓唬自己的孩子。但是，印第安人继续坚决反抗陆军的镇压。归根结底，陆军只有对3800多名塞米诺尔人(这些塞米诺尔人其实只不过是为了反抗移民在密西西比河上游的印第安领地重新定居而已)持续不断地开展清剿战略，才令第二次塞米诺尔战争最终结束。由于通过武力驱逐印第安人的其他努力根本毫无作用，塞米诺尔部族最终被允许留在佛罗里达。他们在那里和平的生活着，时至今日依然如此。
陆军在这些年里还进行地理测绘，修建铁路和堡垒，为爱荷华、堪萨斯和内布拉斯加等地的移民提供支援，通过种种手段帮助打开了密西西比河彼岸的西部地区。1827年，利文沃思堡在堪萨斯地区建立，成为开拓远征的跳板，由此打开了通往西南的圣菲小道和通向西北的俄勒冈小道①。陆军指挥官们一路翻山越岭，长途跋涉，要么同当地的印第安人签订协议，要么为成千上万西进开拓者们提供援助--有时甚至进入英国和墨西哥宣称占有的领土。正是由于美国人不断进入后者领土，才在这一背景下产生了一场严重争端，最终导致美军在19世纪40年代与墨西哥爆发了一场大规模战争。
