当蜀军4万进攻巫(今四川巫山)、秭归(今属湖北)时，陆逊采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，令部将李异、刘珂退至夷陵、猇亭(今湖北宜都北、长江东岸)一带，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
吴黄龙元年(蜀章武二年，222年)正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。蜀军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击;命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀的少数民族首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东公族，见围已困，奈何不救?”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“安东得士众心，城牢粮足，无可忧也。待吾计展，欲不救安东，安东自解”(《三国志·吴书·陆逊传》)。后孙桓见到孙权，谈及此事时说：“前实怨不见救，定至今日，乃知调度自有方耳”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
当蜀军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀军师老疲惫。陆逊说：“备举军东下，锐气始盛;且乘高守险，难可卒攻。攻之纵下，犹难尽克，若有不利，损我太势，非小故也。今但且奖厉将士，广施方略，以观其变。若此间是平原旷野，当恐有颠沛交逐之忧;今缘山行军，势不得展，自当罢于木石之间，徐制其敝耳”(《资治通鉴卷·第六十九》)。诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨。
有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止。并说：“刘备天下知名，曹操所惮，今在境界，此强对也。诸君并荷国恩，当相辑睦，共剪此虏，上报所受，而不相顺，非所谓也。仆虽书生，受命主上。国家所以屈诸君使相承望者，以仆有尺寸可称，能忍辱负重故也。各在其事，岂复得辞!军令有常，不可犯矣”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
刘备在山谷设伏兵1000人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊说：“此必有谲，且观之”(《三国志·吴书·陆逊传》)。刘备见此计不成，便率8000伏兵从谷中撤出，陆逊说：“所以不听诸君击班者，揣之必有巧故也”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说：“夷陵要害，国之关限，虽为易得，亦复易失。失之非徒损一郡之地，荆州可忧。今日争之，当令必谐。备干天常，不守窟穴，而敢自送。臣虽不材，凭奉威灵，以顺讨逆，破坏在近。寻备前后行军，多败少成。推此论之，不足为戚。臣初嫌之，水陆俱进，今反舍船就步，处处结营，察其布置，必无他变。伏愿至尊高枕，不以为念也。”诸将都说：“攻备当在初，今乃令人五六百里，相衔持经七八月，其诸要害皆以固守，击之必无利矣。”陆逊说：“备是猾虏，更尝事多，其军始集，思虑精专，未可干也。今住己久，不得我便，兵疲意沮，计不复生，掎角此寇，正在今日”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
陆逊先攻蜀军一营，但交战不利。诸将皆埋怨道：“空杀兵耳。”陆逊则说：“吾已晓破之之术”(《三国志·吴书·陆逊传》)。命令将士持草一束，先以火攻破一蜀营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。吴军继施火攻，火烧连营40余寨，蜀军死伤惨重，蜀将杜路、刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退至马鞍山，依险据守。陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀军土崩瓦解，被歼数万。刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴追兵道路。蜀军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”(《三国志·吴书·陆逊传》)，可见蜀军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权闻后，说：“君何以初不启诸将违节度者邪?”陆逊则说：“受恩深重，任过其才。又此诸将或任腹心，或堪爪牙，或是功臣，皆国家所当与共克定大事者。臣虽驽懦，窃慕相如、寇恂相下之义，以济国事”(《三国志·吴书·陆逊传》)。孙权听后，对陆逊的博大胸襟更赞不绝口，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，即改封为江陵候。
当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”(《三国志·吴书·陆逊传》)。陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山(秭归南岸山)，而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘。
夷陵之战，是中国历史上后发制人、疲敌制胜的著名战例。作为吴军主帅的陆逊统观两军主客观态势，确定诱敌深入，集中兵力，后发制人，相机破敌的战略。并充分利用地势及天候等有利条件，巧施火攻，一举击败蜀军。大获全胜后，又适时停止追击，使曹魏无隙可乘，战略全局运筹周密，堪称用兵奇略。
刘备收集败将残兵，退回白帝城(今四川奉节东)后，大为惭恚，说：“吾乃为逊所折辱，岂非天邪”(《三国志·吴书·陆逊传》)!并于次年四月病亡。刘备死后，后主刘禅即，由诸葛亮辅政，诸葛亮仍采取联合的策略，与东吴和好，恢复了吴蜀联盟。凡吴、蜀关系处理，孙权都先征求陆逊意见;给蜀的文书，也先给陆逊看，有意见陆逊可代改后再发出。孙权还专门刻了他的大印，交给陆逊，供他日常处理吴、蜀间的事物所用。君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是罕见的，只有光武帝与唐太宗方能做到如此。
黄武七年(228年)五月，吴鄱阳太守周鲂派人送亲笔信给扬州牧曹休，谎称受到吴王责难，打算弃吴降魏，请求派兵接应。曹休未辨真伪，即率步、骑兵10万人，去皖城(今安徽潜山)接应。魏明帝曹睿(治晋阳，今太原西南)命大将军司马懿率军向江陵(今湖北江陵);建威将军贾逵率军向东关(今安徽含山西南)，与曹休相策应。
八月，孙权进驻皖口(今安徽怀宁皖水入江处)，遣陆逊为大都督、假黄钺，并派奋武将军朱桓、绥南将军全琮为左、右督，各统兵3万袭击曹休。时曹休已然发觉，但耻于被骗，自恃兵马精多，仍与吴军作战。双方战于石亭(今安徽潜山东北)，陆逊自为中部，令朱桓、全琮为左右，大败魏军。魏军败走，陆逊等督军追杀，直抵夹石(今安徽桐城北)，斩擒魏军1万余人，缴获牛马骡驴车乘万辆，军资器械无数。曹休残部幸得贾逵接应，方得生还，但不久便因气愤发病而死。
陆逊班师，仍回镇荆州。孙权“令左右以御盖覆逊，入出殿门。凡所赐逊，皆御物上珍，于时莫与为比”(《三国志·吴书·陆逊传》)。可谓荣宠之极。后回军西陵。
黄龙元年(229年)，陆逊被拜为上大将军、右都护。同年孙权东巡建业，留太子孙登、皇子及尚书九官等在武昌，让陆逊辅佐太子，并掌管荆州及豫章三郡事务，主持吴军国大事。
