在中国现代政治史上毛泽东和周恩来两个伟人，是一种很特殊的合作关系。两人才华出众又风格各异，长期合作，又和而不同。毛大气磅礴，开天辟地；周缜密严谨，滴水不漏。毛于党于国，功比天高，但难免霸气逼人，后又铸成大错；周为国为民，竭尽绵薄，总是隐忍负重。
新中国成立之后，周与毛和而不同，表示自己的反对意见主要有两次，结果，周只是尽职责之守小提建议，就惹来毛的大翻脸。
第一次是1956年鉴于经济发展过热，周提出“反冒进”。
应该说，这时周还是据实论理，大胆工作，大概还没有过多考虑毛的情绪，就像魏征对唐太宗犯颜进谏那样。1956年2月8日周主持第24次国务会议时说：“超过现实可能和没有根据的事，不要乱提，不要乱加快，否则就很危险。”他说对群众不要泼冷水，“但领导者的头脑发热了的，用冷水洗洗，可能会清醒些”。4月中央政治局会议，毛提出追加投资，周和大多数人都反对，会后又耐心劝毛，说我作为总理从良心上不能同意这个决定，毛就大不悦，离开北京。
1957年10月9日在八届三中全会上毛的发言是《做革命的促进派》，说党委应该是促进委员会，你们那么多人要组织促退委员会，我也没办法。将领导层分成“促退”、“促进”两派。他毫不客气地对周说，你“反冒进”，我是反“反冒进”的。
1958年1月杭州会议、南宁会议，3月成都会议，毛对周逢会必批。这期间给毛煽风点火的主要有柯庆施等人。其时全国上下都在狂热兴奋之中，连一些严肃的科学家也在为毛的“跃进”奇迹找科学依据。在1月南宁会议上，毛说周是“促退派”，影响了各部委、省委的情绪，并举着柯庆施的一篇鼓吹“跃进”的文章质问周：“恩来，你是总理，你能写出这样的文章吗？”周回京之后就主动提出辞职，毛又不许。
周恩来与毛的第二次大分歧是关于“文化大革命”。这是政治路线之争。
